Seine erste musikalische Ausbildung erhielt Lothar Zagrosek als Mitglied der Regensburger Domspatzen. Er studierte Dirigieren bei Hans Swarowsky, Istvàn Kertész, Bruno Maderna und Herbert von Karajan.

Nach Stationen als Generalmusikdirektor in Solingen und in Krefeld-Mönchengladbach wurde Zagrosek Chefdirigent des Österreichischen Radiosinfonieorchesters in Wien. Diesem Engagement folgten drei Jahre als Directeur musicale der Grand Operá de Paris sowie als Chief Guest Conductor des BBC Symphony Orchestra in London. Von 1990 bis 1992 wirkte Lothar Zagrosek als Generalmusikdirektor der Oper Leipzig. Seit 1995 ist er als Erster Gastdirigent und Künstlerischer Berater der Jungen Deutschen Philharmonie verbunden. Von 1997 bis 2006 war Lothar Zagrosek Generalmusikdirektor der Württembergischen Staatsoper Stuttgart. Seine Arbeit an diesem Haus wurde in der Kritikerumfrage der Zeitschrift „Opernwelt“ zweimal mit der Auszeichnung „Dirigent des Jahres“ gewürdigt. Die Staatsoper Stuttgart wurde während seiner Amtszeit fünfmal zum Opernhaus des Jahres gewählt. Von 2006 bis 2011 war Lothar Zagrosek Chefdirigent des Konzerthausorchesters Berlin.

Seine Tätigkeit im Opernbereich führte ihn u. a. an die Staatsopern Wien (zuletzt 2010 mit Schönbergs MOSES UND ARON) und Hamburg, die Bayerische Staatsoper München, die Deutsche Oper Berlin, die Semperoper Dresden, das Théâtre de la Monnaie Brüssel, das Royal Opera House Covent Garden in London und zum Glyndebourne Festival. In der letzten Saison erhielt er nach einer erfolgreichen Neuinszenierung von Nonos L'INTOLLERANZA am Teatro La Fenice in Venedig umgehend eine Wiedereinladung für konzertante Aufführungen von Wagners RHEINGOLD. Er leitete außerdem im Festspielhaus St. Pölten halbszenische Aufführungen von Glucks ORFEO ED EURYDICE. In der aktuellen Spielzeit dirigiert er an der Oper Frankfurt zwei Werke von Luigi Dallapiccola, VOLO DI NOTTE und IL PRIGIONIERO.

Als Gastdirigent stand Lothar Zagrosek am Pult zahlreicher bedeutender Orchester des In- und Auslandes, darunter die Berliner und Münchner Philharmoniker, das Gewandhausorchester Leipzig, alle großen deutschen Rundfunk-Sinfonieorchester, das Royal Concertgebouw Orchestra, die Wiener Symphoniker, das Orchestra dell'Accademia di Santa Cecilia, das Orchestre National de France, London Philharmonic Orchestra, das Orchestre Symphonique de Montreal, das Atlanta Symphony Orchestra und das NHK Symphony Orchestra Tokyo. Er war Gast bei den Wiener und Berliner Festwochen, den London Proms, den Münchner Opernfestspielen und den Salzburger Festspielen. Regelmäßig ist er bei der Münchner „musica viva“ und auf den Festivals für zeitgenössische Musik in Donaueschingen, Berlin, Brüssel und Paris vertreten.

Aus der umfangreichen Diskographie Lothar Zagroseks sind vor allem AL GRAN SOLE CARICO D'AMORE von Luigi Nono und Lachenmanns DAS MÄDCHEN MIT DEN SCHWEFELHÖLZERN, DANTONS TOD von Gottfried von Einem, Olivier Messiaens SAINT FRANÇOIS D’ASSISE (mit Dietrich Fischer-Dieskau) und Werke von Paul Hindemith für Chor und Orchester hervorzuheben, ebenso wie seine Aufnahmen im Rahmen der Decca-Edition „Entartete Musik“, darunter Jonny spielt auf von Ernst Krenek, Viktor Ullmanns DER KAISER VON ATLANTIS, Hanns Eislers Deutsche Sinfonie (alle mit dem Gewandhausorchester Leipzig), DER GEWALTIGE HAHNREI von Berthold Goldschmidt, DIE VÖGEL von Walter Braunfels sowie die VERLOBUNG IM TRAUM von Hans Krasa. Der legendäre Stuttgarter RING wurde bei EuroArts auf DVD und bei Naxos auf CD veröffentlicht. Beim Label Altus erschienen gemeinsam mit dem Konzerthausorchester Liveaufnahmen von Beethovens 7. und 8. Symphonie sowie Schuberts Symphonie Nr. 8 Die Große. Mehrere seiner Einspielungen haben bedeutende Preise wie den „Grand Prix du Disque“, „Cannes Classical Award“ und den Deutschen Schallplattenpreis gewonnen oder wurden für den „Grammy“ nominiert.

Lothar Zagrosek, dem Nachwuchsförderung und kulturelle Bildung sehr am Herzen liegen, ist Schirmherr der Offensive Kulturelle Bildung in Berlin, Ehrenvorsitzender der Jury des Hochschulwettbewerbs Dirigieren 2008 und Vorsitzender des künstlerischen Beirats des Dirigentenforums des Deutschen Musikrats.

Im Jahr 2006 wurde Lothar Zagrosek der Hessische Kulturpreis verliehen. Für seine herausragenden musikalischen Leistungen wurde er vom Verband der deutschen Kritiker e. V. mit dem „Kritikerpreis 2009“ im Bereich Musik ausgezeichnet.